科學(xué)與癌癥的持續(xù)斗爭取得了長足進(jìn)步，但是癌細(xì)胞卻使這一過程變得不那么容易。癌細(xì)胞的復(fù)雜性及其適應(yīng)性進(jìn)化性質(zhì)使尋找有效治療方法的工作變得復(fù)雜。健康細(xì)胞中的多種DNA修復(fù)途徑通?？杉m正由生物體內(nèi)來源(如自發(fā)DNA突變)或來自外部(如紫外線)引起的DNA損傷。

但是，當(dāng)這些路徑發(fā)生故障時(shí)會發(fā)生什么?眾suo周知，這些途徑的缺陷會增加基因的不穩(wěn)定性，并導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。因此，對DNA修復(fù)途徑如何參與該過程的詳細(xì)了解對于跟蹤腫瘤進(jìn)展，了解耐藥性的出現(xiàn)以及開發(fā)有效的治療干預(yù)措施至關(guān)重要。

為此，來自中國的一組科學(xué)家通過審查最新發(fā)表的研究結(jié)果，研究了5條重要的DNA修復(fù)途徑及其對癌癥演變的影響。“不同類型的DNA損傷都有相應(yīng)的修復(fù)途徑，可以有效地修復(fù)它們。"與北京大學(xué)健康科學(xué)中心相關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)成員的王家棟博士說?！耙虼?，特別是缺陷的DNA修復(fù)途徑與特定的癌癥有關(guān)就不足為奇了。"

他們首先研究了錯配修復(fù)系統(tǒng)，該系統(tǒng)消除了自發(fā)突變以確保準(zhǔn)確的DNA復(fù)制。發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)的缺陷會導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)，其中關(guān)鍵基因中的核苷酸(DNA的基本組成部分)與正常大小相比更長或更短，并且繼續(xù)復(fù)制超過其極限。MSI在臨床上與10-15%的大腸癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌和胃癌有關(guān)。

他們檢查清單上的下一個是核苷酸切除修復(fù)(NER)途徑，該途徑識別并修復(fù)由DNA結(jié)構(gòu)損傷引起的各種結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的DNA損傷。除了增加患膀胱癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)外，NER缺乏還可能引起Cockayne綜合征和Xerdermadermaosum，這是一種紫外線誘發(fā)的遺傳性疾病，可導(dǎo)致多種類型的皮膚癌。

另一方面，堿基切除修復(fù)(BER)途徑可修復(fù)抑制細(xì)胞生長的DNA“堿基損傷"。這些損傷是由自發(fā)的DNA衰變和外部因素(例如輻射和抑制細(xì)胞生長的藥物治療)引起的。BER通路成分及其缺乏與肺癌，胰腺癌和乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

DNA復(fù)制或電離輻射引起的雙鏈斷裂(DSB)可能導(dǎo)致點(diǎn)突變，染色體重排和細(xì)胞死亡。存在兩種修復(fù)DSB的途徑-同源重組(HR)和非同源末端連接。DSB修復(fù)基因的失活與癌癥密切相關(guān)，遺傳性乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌的很大一部分是由BRCA1和BRCA2突變引起的，這是HR途徑中的關(guān)鍵因素。

最后，科學(xué)家們討論了鏈間交聯(lián)(ICL)修復(fù)途徑。ICL由體內(nèi)的醛類和化學(xué)治療藥物形成，可阻斷細(xì)胞的基本過程，例如復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。它們通過范可尼貧血(FA)途徑修復(fù);該途徑的缺陷會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，骨髓衰竭以及乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

這篇綜述結(jié)合了以前分散在不同研究論文中的所有這些發(fā)現(xiàn)，并帶領(lǐng)他們討論可以解決這種途徑損害的臨床干預(yù)措施。已經(jīng)提出了許多潛在的建議，從使用染色質(zhì)修飾劑到化學(xué)療法/放射療法與免疫檢查點(diǎn)封suo療法的聯(lián)合應(yīng)用。

該團(tuán)隊(duì)的另一位成員張寧博士樂觀地認(rèn)為，對DNA修復(fù)途徑的更多了解可能是治愈癌癥的難以捉摸的關(guān)鍵之一。他說：“特別是，DNA修復(fù)途徑與癌癥進(jìn)化之間的關(guān)系需要探索，因?yàn)槲覀円呀?jīng)看到了兩者之間的緊密聯(lián)系。"

盡管藥物已盡力，但癌癥的生存策略使癌癥得以持續(xù)了很長時(shí)間。仔細(xì)研究DNA修復(fù)途徑的作用，也許會為我們提供另一種有價(jià)值的武qi來對抗癌癥。

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來源：生物幫

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